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Yokogawa CQ1 |助力阿尔茨海默, 阐述新机制

阿尔茨海默疾病(Alzheimer disease,AD),即老年痴呆症,是一种起病隐匿的进行性中枢神经系统退行疾病,病因迄今未明。因此,阐明AD的发病机制,寻找相对应的治疗方法是亟待解决的问题。

2019年3月,来自日本京都大学的Minako Hoshi研究团队在Cell子刊iScience上发表了关于AD发病机制的新成果" Alzheimer Aβ Assemblies Accumulate in ExcitatoryNeurons upon Proteasome Inhibition and Kill Nearby NAKa3 Neurons by Secretion "。


在该文章中,借助YOKOGAWA的CQ1双转盘高内涵分析系统,实现了高通量的共聚焦成像及定量分析统计,准确的定量了β-淀粉样蛋白聚集体(ASPD)在兴奋神经元中的聚集水平(图1)及ASPD对邻近NAKα3神经元的杀伤作用(图2)。

该课题组在2003年于AD患者脑内发现了由30个β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集体,即ASPD,具有神经毒性,会导致神经元细胞发生退行性病变,并发现Na+-K+-ATPaseα3(NAKα3)是ASPD介导神经退行性病变的唯一靶点。

在此基础上,他们研究了蛋白酶体与ASPD的关系,发现抑制蛋白酶体的活性, 显著增加兴奋神经元内的ASPD水平,并改变ASPD在神经元内的分布,同时,分泌的ASPD杀死邻近的NAKα3阳性神经元(图2)。这些发现加深了我们对AD患者大脑中Aβ聚集体形成和传递的理解,为将来研发治疗AD的药物开辟了可能。 



 

图1. ASPD只在兴奋的神经元中积累


在转染淀粉样蛋白前体的神经元细胞(APPswe)中,蛋白酶体抑制剂MG132处理后,ASPD只在Math2阳性的兴奋性神经元细胞中积累,而在小清蛋白(PV)和钙结合蛋白(calbindin)阳性的抑制性神经元细胞中不积累。(MAP-2用来标记神经元的树突和轴突


 

图2. ASPD神经毒性的定量分析


在转染淀粉样蛋白前体的神经元细胞(APPswe)中,蛋白酶体抑制剂MG132处理后,ASPD的积累量增加,并对会导致NAKα3阳性神经元细胞的死亡。添加mASD3抗体,拮抗分泌的ASPD蛋白,有效抑制神经元细胞的死亡。 



文中用到的CQ1是Yokogawa(日本横河)于2014年推出的双转盘高内涵分析系统,系统配备了最新一代微透镜型双转盘共聚焦扫描模块(CSU-W1),在成像效果、成像速度等方面具有得天独厚的优势。得益于优秀的整体光路设计,系统具有更高的光利用率,在保证成像质量和成像速度的前提下,实现更低的光漂白和光毒性,能够对活细胞进行长时间连续成像。


系统软件具有高效的分辨识别分析功能,能够对细胞内的细胞器、颗粒、囊泡和块状物等进行数目、面积和荧光强度及其他参数的统计分析,对神经元的树突和轴突等进行统计分析,因此CQ1系统在神经元研究领域具有广泛的应用。我们期待神经元模型研究的进一步发展,成为阿尔茨海默症的发生机制研究、新药筛选、药敏分析的高效平台,促进疾病机制的阐释和科研成果的临床转化。


参考文献:Komura et al., Alzheimer Ab Assemblies Accumulate in Excitatory Neurons upon Proteasome Inhibition and Kill Nearby NAKa3 Neurons by Secretion, iScience (2019), https://doi.org/10.1016/j.isci.2019.01.018.



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